Powstanie w getcie warszawskim było odpowiedzią na rozpoczęcie przez Niemców akcji ostatecznej likwidacji getta. Akcja ta rozpoczęła się 22 lipca 1942 roku i trwała do 21 września. W tym czasie Niemcy deportowali z getta do obozu zagłady w Treblince około 300 tysięcy Żydów, wielu zginęło na terenie getta lub w drodze do obozu. Po tych wydarzeniach w getcie pozostało około 60 tysięcy osób, a jego obszar zmniejszono do 1,5 km kwadratowego.
W lipcu 1942 roku powstała Żydowska Organizacja Bojowa (ŻOB) pod dowództwem Mordechaja Anielewicza. Była to lewicowa organizacja zbrojna, która nawiązała kontakty z polskim podziemiem i otrzymała od niego pewną ilość broni i amunicji. Drugą grupą zbrojną działającą na terenie getta był Żydowski Związek Wojskowy (ŻZW) z Pawłem Frenklem na czele. Była to prawicowa organizacja związana z ruchem syjonistycznym i polskim rządem na uchodźstwie. Obie organizacje postanowiły stawić opór Niemcom w razie kolejnej akcji deportacyjnej.
W styczniu 1943 roku Niemcy wznowili deportacje z getta, licząc na to, że spotkają się z biernym przyjęciem ze strony Żydów. Jednak tym razem bojowcy ŻOB i ŻZW zaatakowali niemieckie patrole i kolumny transportowe, zadając im straty i uniemożliwiając im dokończenie akcji. Niemcy byli zaskoczeni i wycofali się z getta po kilku dniach. Był to pierwszy sukces powstańców i zachęta do dalszej walki.
W kwietniu 1943 roku Niemcy pod dowództwem generała Jürgena Stroopa przystąpili do ostatecznej likwidacji getta. Tym razem byli przygotowani na opór i dysponowali dużą przewagą liczebną i techniczną nad powstańcami. Powstanie wybuchło o świcie 19 kwietnia 1943 roku, gdy Niemcy wkroczyli do getta. Powstańcy stawili im zaciekły opór, używając broni palnej, granatów, koktajli Mołotowa i butelek zapalających. Walki toczyły się na ulicach, dachach i w kanałach. Powstańcy wykorzystywali także sieć bunkrów i kryjówek, które wcześniej przygotowali.
Niemcy nie mogli sobie poradzić z powstańcami metodami konwencjonalnymi, dlatego postanowili spalić całe getto blok po bloku. Używali do tego miotaczy ognia, granatów i benzyny. Powstańcy bronili się do upadłego, nie chcąc poddać się lub uciekać. Niektórzy popełniali samobójstwa, by uniknąć niemieckiego terroru. Walki trwały blisko miesiąc i zakończyły się tragicznym upadkiem powstania.